不少投資人評估某款腫瘤新藥，一旦看到臨床方案是聯(lián)合用藥，下意識往往就是：這個品種只能聯(lián)用？那商業(yè)化有風險，做不大啊。事實真是如此嗎？
一個略冷的知識：公認的明星重磅炸彈藥物貝伐珠單抗（anti-VEGF單抗），獲批的適應癥絕大多數(shù)都是聯(lián)合用藥，而并非廣泛認為的單藥。
貝伐珠單抗自2004年首次以聯(lián)用FOLFIR治療結直腸癌獲批在美國上市后，近20年間全球市場（美、歐、日、中）共獲批9大癌種47項適應癥。這其中，各類型聯(lián)合治療多達43項。單藥治療僅4項，而FDA批準僅1項，即腦膠質瘤母細胞瘤，這還是在首次上市5年后才獲批。貝伐珠單抗的年銷售額峰值超過70億美元、歷年累計銷售額近800億美元，這樣一款史詩級腫瘤藥的銷售收入絕大多數(shù)都是通過聯(lián)合用藥適應癥產(chǎn)生的。
貝伐珠單抗是特例嗎？還真未必，至少還有兩款明星重磅炸彈也是聯(lián)合用藥的適應癥作為主導。比如靶向CDK4/6小分子抑制劑哌柏西利，迄今全球市場累計獲批6項適應癥，4項是聯(lián)合用藥，尤其FDA尚未批準任何單藥適應癥。靶向CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，近20年全球市場累計獲批19項適應癥，聯(lián)合用藥占17項，單藥適應癥僅2項（上市9年后才獲批）。
更不提近年各家抗PD-1單抗的銷售收入，亦有相當比例由是聯(lián)合用藥處方貢獻。既有如此珠玉在前，固執(zhí)地認為“聯(lián)合用藥商業(yè)化不能成功”，確是不太符合實際情況的。
傳統(tǒng)認知里，聯(lián)合用藥因為“便捷程度不如單藥”，進而商業(yè)化潛力受限。但在腫瘤領域這一結論是不太成立的，畢竟腫瘤科大夫絕大多數(shù)時候都不會只開一種藥。
另一種偏狹的理解來源于，那些通過聯(lián)合用藥獲批的新靶點腫瘤藥，大多數(shù)是臨床前展現(xiàn)的腫瘤細胞殺傷效率不及過往單藥獲批品種，進而被認為是“單藥做不成，才不得不去做聯(lián)用”。然而這是否意味著這些新靶點以及相關藥物，其臨床和商業(yè)價值就更不足呢？這就涉及到癌癥治療理念的演變了。
早年間，從化療到靶向治療，在確保安全前提下，更強有力直接殺傷腫瘤細胞的分子往往就是療效更好的藥物，這大抵沒毛病。然而在進入腫瘤免疫時代后，這種“殺傷即療效”的理念已不再是金科玉律。
腫瘤細胞無限制增殖固然是癌癥最顯著的特征，但人們也越來越發(fā)現(xiàn)腫瘤對微環(huán)境的影響、對免疫系統(tǒng)的壓制，乃至應對外部生存壓力主動進化等等，都是會影響到疾病的進展，這表明治愈癌癥的終極目標很難通過單純對腫瘤細胞的殺傷來實現(xiàn)，而是需要對整個腫瘤生態(tài)體系進行全方位狙擊。
直接殺傷腫瘤細胞很重要，但這僅是戰(zhàn)略目標之一，更徹底的勝利需要不同機制的腫瘤治療方式協(xié)同配合方能實現(xiàn)。這個邏輯類似打仗，單一陸軍兵種戰(zhàn)斗力，定然不及海陸空三軍協(xié)調，如再輔以電子信息等支援部隊，則更能帶來戰(zhàn)斗力的質變提升。我國近年軍改的核心目標之一，不正是大力推進“合成化部隊”嘛。
這也能解釋免疫治療時代后，不同免疫檢查點抑制劑（ICB）藥物的聯(lián)用臨床效果多數(shù)不佳，但ICB聯(lián)合化療卻有更多成功，ICB聯(lián)合ADC更是被認為是未來的主要趨勢之一。
聯(lián)合治療藥物在目標人群、商業(yè)潛力等方面并不遜于單藥藥物，甚至可能有更大的機會，這源自于其作用機制背后的邏輯。
倘說化療、靶向藥物和ADC都是典型的直接殺傷腫瘤細胞作用機制，那么ICB便屬于間接殺傷機制藥物。
直接殺傷機制藥物強勁有效，但硬幣另一面往往是受眾范圍局限。越是精準治療的靶向藥物，越能夠在安全劑量內展現(xiàn)出更強大的殺傷效果，然而這意味著目標人群大概率越狹窄，典型便如ALK、EGFR 20ins等小眾突變。有限的幾個鉆石靶點不難做出療效驚艷的藥物，可單藥卻無法成為更有普遍性的解決方案。
非直接殺傷機制，無論是ICB或是抗血管，在不同類型癌癥之間的普遍程度則要大得多。這里不妨參考Hanahan D 2022年在Cancer Discovery上發(fā)表的綜述《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》，文中闡述的腫瘤十四大特征（2011年曾論述為十大特征），沒有一個是某種蛋白突變的靶點。
非直接殺傷機制的抗腫瘤藥物，往往比那些精確針對某群腫瘤細胞的藥物有著更廣闊目標人群，因其大都是通過癌癥的共性機制實現(xiàn)療效。這使得其適用癌種更廣泛，且有更大潛力能通過聯(lián)合用藥的方式能為化療或者靶向藥物帶來療效倍增級別的變化。這不就是互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)一直在追求的“平臺”和“賦能”理念嗎？
再看貝伐珠單抗的成功，也就不難理解了：通過抑制血管生成來“餓死腫瘤”，其實也可以被視作非直接殺傷，廣泛適用多癌種，所以與其他直接殺傷機制配合，往往可以起到“戰(zhàn)力倍增”的效果。CDK4/6抑制劑也是如此，這種暫停細胞周期的機制，最初被用來開發(fā)抗腫瘤藥，主要預期是停滯腫瘤生長（當然后來被發(fā)現(xiàn)還有其他療效）。
目前正在開發(fā)的腫瘤聯(lián)合用藥新機制，哪些比較有機會再現(xiàn)貝伐珠單抗式的成功？幾個方向可以重點關注。
免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD）。細胞死亡方式調控是新興熱點，國內諸如炎明生物